腸促胰(yi)(yi)島素在餐(can)后(hou)釋(shi)放，刺激胰(yi)(yi)腺的胰(yi)(yi)島素分泌(mi)，葡萄(tao)糖的緩(huan)慢釋(shi)放，延遲(chi)胃排空(kong)，通過中樞下丘腦(nao)抑制(zhi)食欲。

腸(chang)促胰(yi)島(dao)素(su)效應(ying)(ying)是在腸(chang)道(dao)存在葡(pu)萄糖(tang)(tang)(tang)或營養物質時(shi)，通過(guo)腸(chang)道(dao)來源的(de)肽(tai)對葡(pu)萄糖(tang)(tang)(tang)刺激(ji)的(de)胰(yi)島(dao)素(su)分(fen)泌效應(ying)(ying)的(de)放大。這一腸(chang)促胰(yi)島(dao)素(su)分(fen)泌途徑(jing)在2型糖(tang)(tang)(tang)尿病患者中減少。腸(chang)促胰(yi)島(dao)素(su)效應(ying)(ying)主要(yao)由兩種肽(tai)組成：葡(pu)萄糖(tang)(tang)(tang)依賴(lai)性促胰(yi)島(dao)素(su)多(duo)肽(tai)和胰(yi)高血糖(tang)(tang)(tang)素(su)樣糖(tang)(tang)(tang)肽(tai)-1（GLP-1）。

這(zhe)些藥物(wu)的(de)優勢包括：很低的(de)低血(xue)糖風險和不增加體重。雖然這(zhe)些研究的(de)隨訪(fang)時間都不長(chang)，使用沙格列汀抑制DPP4不增加也不減少缺血(xue)性(xing)事件的(de)發生率，但因(yin)心衰的(de)住院率有(you)所增加。

    （1）DPP-4抑制劑

    西格(ge)列(lie)汀是一種一天口服一次的(de)DPP4抑(yi)制(zhi)劑，主要由(you)腎臟清除。在正常個體(ti)，75-80%的(de)藥物(wu)以原形從尿中排(pai)出。認為是通(tong)過主動分(fen)泌和腎小球濾(lv)過而排(pai)泄。

相對于腎(shen)功能正(zheng)常或輕度(du)受損的(de)個(ge)(ge)(ge)體(ti)，中(zhong)度(du)腎(shen)功能不全(quan)（CrCl 30-60mL/min），嚴重(zhong)腎(shen)功能不全(quan)但未透(tou)析(xi)（CrCl<30mL/min）或終(zhong)末期腎(shen)臟(zang)病（ESRD）透(tou)析(xi)的(de)個(ge)(ge)(ge)體(ti)血漿(jiang)西(xi)格列汀的(de)暴露濃(nong)度(du)分別增加2.3倍(bei)，3.8倍(bei)和(he)4.5倍(bei)。與腎(shen)功能正(zheng)常的(de)個(ge)(ge)(ge)體(ti)（12.1h）相比(bi)，輕度(du)，中(zhong)度(du)和(he)重(zhong)度(du)腎(shen)功能不全(quan)以及ESRD患(huan)者西(xi)格列汀的(de)終(zhong)末半衰期分別增加至16.1h，19.1h，22.5h和(he)28.4h。

維格(ge)列(lie)(lie)汀(ting)是(shi)一(yi)(yi)種(zhong)一(yi)(yi)天(tian)口服兩(liang)次的(de)(de)DPP4抑制劑(ji)，治(zhi)療(liao)劑(ji)量(liang)是(shi)50mg×2。血漿中(zhong)主(zhu)(zhu)要(yao)的(de)(de)循環(huan)成分是(shi)藥(yao)物(wu)原形和(he)一(yi)(yi)種(zhong)主(zhu)(zhu)要(yao)的(de)(de)無(wu)生(sheng)物(wu)活(huo)性的(de)(de)代(dai)謝產物(wu)（M20.7）。維格(ge)列(lie)(lie)汀(ting)的(de)(de)清除(chu)(chu)主(zhu)(zhu)要(yao)通(tong)過腎臟排(pai)泄藥(yao)物(wu)原形（23%）和(he)CYP小幅度參與的(de)(de)氰(qing)基的(de)(de)水(shui)解。沙(sha)格(ge)列(lie)(lie)汀(ting)是(shi)一(yi)(yi)種(zhong)一(yi)(yi)天(tian)給(gei)藥(yao)一(yi)(yi)次的(de)(de)DPP4抑制劑(ji)，治(zhi)療(liao)劑(ji)量(liang)是(shi)5mg。雖然總的(de)(de)半衰(shuai)期(qi)很短，但沙(sha)格(ge)列(lie)(lie)汀(ting)代(dai)謝（主(zhu)(zhu)要(yao)通(tong)過CYP3A4/5）產生(sheng)的(de)(de)一(yi)(yi)種(zhong)活(huo)性代(dai)謝產物(wu)（5羥-沙(sha)格(ge)列(lie)(lie)汀(ting)）仍保持原藥(yao)50%的(de)(de)降糖活(huo)性。估計75%給(gei)予(yu)的(de)(de)劑(ji)量(liang)通(tong)過腎臟途徑(jing)清除(chu)(chu)并在尿中(zhong)回收。

    當出現中(zhong)(zhong)度(du)(du)腎功(gong)能(neng)不全(quan)時，沙(sha)格列汀的(de)(de)AUC面積及其活性(xing)代謝(xie)產(chan)(chan)(chan)物(wu)增加1.4倍和(he)2.9倍。當出現重度(du)(du)腎功(gong)能(neng)不全(quan)時（eGFR<30ml/min），沙(sha)格列汀的(de)(de)AUC面積及其活性(xing)代謝(xie)產(chan)(chan)(chan)物(wu)增加2.1倍和(he)4.5倍。因此，為了(le)達(da)到和(he)保(bao)持血漿濃度(du)(du)與腎功(gong)能(neng)正常患者相(xiang)似，在CKD3-5D期(qi)的(de)(de)患者中(zhong)(zhong)起始劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)應減(jian)半(ban)為2.5mg/d。由于(yu)單次4h的(de)(de)透析(xi)會清(qing)除23%的(de)(de)藥物(wu)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)，沙(sha)格列汀可在透析(xi)后(hou)服用(yong)。利拉列汀是(shi)一(yi)種治療(liao)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)5mg/d，一(yi)日一(yi)次的(de)(de)DPP4抑制劑(ji)(ji)。半(ban)衰期(qi)長，藥物(wu)代謝(xie)產(chan)(chan)(chan)生數(shu)種無活性(xing)的(de)(de)代謝(xie)產(chan)(chan)(chan)物(wu)。大約85%的(de)(de)藥物(wu)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)通過(guo)腸肝(gan)系統從糞便排(pai)泄，而(er)腎臟僅排(pai)泄5%的(de)(de)藥物(wu)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)。由于(yu)腎臟排(pai)泄是(shi)治療(liao)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)的(de)(de)利拉列汀一(yi)種較(jiao)少的(de)(de)清(qing)除途徑，因此出現腎功(gong)能(neng)不全(quan)時不需(xu)要(yao)調整(zheng)藥物(wu)劑(ji)(ji)量(liang)(liang)(liang)。

    （2）腸促胰島素(su)類似(si)物(wu)

    艾塞那肽(tai)在皮下給藥2h內(nei)(nei)到(dao)(dao)達峰(feng)濃度(du)，并(bing)且經歷很(hen)少的(de)(de)(de)全身代謝。腎臟是主要(yao)負責清除(chu)艾塞那肽(tai)和(he)降(jiang)解其(qi)為小分子無生物(wu)活性(xing)肽(tai)段的(de)(de)(de)器(qi)官。腎功能正常者(zhe)的(de)(de)(de)藥物(wu)半衰(shuai)期是2.5h。中度(du)（GFR 31-60mL/min）和(he)重度(du)腎功能不全（GFR < 30 mL/min）或ESRD患者(zhe)體內(nei)(nei)的(de)(de)(de)半衰(shuai)期增(zeng)加至3.2h和(he)長(chang)達6h，伴(ban)隨(sui)著AUC面積增(zeng)加和(he)檢測(ce)達到(dao)(dao)潛在毒性(xing)的(de)(de)(de)血(xue)漿水(shui)平。艾塞那肽(tai)在血(xue)液透析患者(zhe)或GFR<30mL/min的(de)(de)(de)患者(zhe)中禁(jin)用。

利拉(la)魯(lu)(lu)肽(tai)與(yu)人(ren)類GLP-1具有高度(du)的序列同源性（97%）。與(yu)血清白(bai)蛋白(bai)結合導致沒有或很少的腎臟排(pai)泄(xie)。利拉(la)魯(lu)(lu)肽(tai)通過廣泛分布的內源性DPP-4酶和(he)NEP酶在體內充(chong)分代謝。利拉(la)魯(lu)(lu)肽(tai)的裂(lie)解部位與(yu)報道的GLP-1到的裂(lie)解部位相似(si)，但(dan)是其(qi)降(jiang)解卻顯著緩慢(man)許多。

    皮下注射(she)后的半衰期(qi)是13h，血漿峰濃度出現在皮下注射(she)后的8-12h。由于缺乏(fa)臨(lin)床應(ying)用(yong)(yong)經驗(yan)，利拉魯肽(tai)不(bu)推薦在GFR<60mL/min的患者中使用(yong)(yong)。然而，藥代(dai)動(dong)力學和(he)藥效學研究證實當肌酐清(qing)除率≤15mL/min時產物的蓄(xu)積沒有顯著的效應(ying)。降低(di)的GFR不(bu)改(gai)變(bian)其代(dai)謝或排泄。

 資訊來源：  揚(yang)州晨化(hua)新材料股份有限公(gong)司